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In den 1950er Jahren erhält der junge BPRD-Agent Bobbie Jo Song den Auftrag, eine Spinne an das BPRD zu liefern, muss aber Hellboys Hilfe in Anspruch nehmen, als etwas schiefgeht. Gemeinsam reisen sie nach Appalachia, um den Crooked Man zu stellen, der zur Erde zurückgeschickt wurde, um Seelen für den Teufel zu sammeln.